Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai “Gastrea” menginfeksi manusia dan mengubah manusia menjadi monster. Umat manusia pun sekarang hidup di dalam dinding yang bernama Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat melukai Gastrea.

Untuk menghadapi ancaman yang ditimbulkan Gastrea, “Anak Terkutuk” – anak perempuan yang tubuhnya mengandung sejumlah virus yang memberi mereka kemampuan manusia super – yang secara resmi disebut Initiator oleh Keamanan Sipil Tendo, diberikan pasangan yang disebut Promoter, orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi Initiator. Tim dua orang ini dikirim dalam misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjaga mereka tetap di luar.

Black Bullet berputar di sekitar tim Enju Aihara, seorang Initiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promoter, ketika mereka melakukan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang semakin meningkat di kota asal mereka di Tokyo.