Sebuah tim ilmuwan menggunakan DNA Pokemon langka, Mew, untuk membuat Pokemon terkuat di dunia, Mewtwo. Tidak ingin digunakan sebagai eksperimen, Mewtwo menggunakan kekuatan psikisnya dalam kemarahan hebat untuk menghancurkan para ilmuwan yang membuatnya. Mewtwo kemudian mencoba belajar bagaimana memusatkan kekuatannya dengan bantuan Giovanni, orang yang mendanai operasi para ilmuwan, tetapi menemukan bahwa itu digunakan lagi. Jadi Mewtwo memutuskan untuk menemukan tujuannya sendiri dalam kehidupan, dan melakukan balas dendam pada manusia dengan menghancurkan kehidupan di bumi dengan menggunakan badai yang mematikan. Ash Ketchum dan sekelompok Pelatih Pokemon lainnya dipanggil oleh Mewtwo untuk bertempur dengannya, tetapi mereka segera menemukan bahwa mereka hanya diundang sehingga Mewtwo dapat mengkloning Pokemon mereka untuk tujuan itu sendiri. Ash kemudian mencoba menemukan cara untuk menghentikan plot Mewtwo sebelum dapat dilakukan.